출처: http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=46635
이미징 임상시험수탁기관 'TI 이미지' 이정현 대표
"FDA, 신약 허가에 의료 영상 활용 허용...점차 많은 규제기관 수용중"
[끝까지HIT 6호] 항암신약 임상시험에서 1차 유효성 평가변수(Primary endpoint)로 활용되던 '독립적 영상 평가'가 비항암 분야로도 그 영역을 확대하고 있다.
독립적 영상 평가란 임상시험에 참여하지 않는 제3의 인물이 영상 데이터만을 가지고 객관적으로 이를 평가하는 것을 말한다. Blind independent central review(BICR), Central reading, Central review 등 다양한 용어로 사용되고 있어 다른 의미로 혼동하기도 하지만 그 의미는 동일하다.
이때 임상시험의 정보들은 눈가림(blind) 돼야 하며, 임상시험 특성에 따라 대상자의 성별, 신장, 체중 등 특정 임상시험 정보가 필요한 경우도 있어 임상 디자인 전에 독립적 영상 평가 전문가와의 논의가 필요하기도 하다.
그동안 항암제 임상시험에서는 통상 1차 유효성 평가변수로 △연구자(Investigator)에 의해 평가된 OS(전체 생존율, Overall survival) △PFS(무진행 생존기간, Progression free survival) △EFS(무사건 생존기간, Event free survival) △pCR(병리학적 완전관해, pathologic response) 등이 활용돼 왔다. 최근에 와서는 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 뼈 스캔(Bone Scan) 등 다양한 영상 데이터를 활용한 독립적 영상 평가로 이어지고 있다.
최근 미국 식품의약국(FDA)이 신약 허가 데이터로 의료 영상 활용을 허용하면서 점차 많은 규제기관들이 이를 받아들이고 있다. 또 신약 허가를 희망하는 제약사에 독립적 영상 평가를 통한 자료를 요청하는 상황도 생기고 있다.
항암 분야 외에도 다양한 질환군의 임상시험에서도 영상 데이터를 활용한 독립적 영상 평가가 각광받고 있다. 임상시험에서 일반 사진을 비롯해 피부과, 성형외과, 안과, 의료기기 등 다양한 의학 분야에서 사용되는 의료 영상들을 활용한 독립적 영상 평가 결과가 주요 평가변수로 사용되고 있다.
<끝까지 HIT>는 이미징(Imaging) 임상시험수탁기관(CRO) 'TI 이미지(TI Image)' 이정현 대표를 만나 독립적 영상 평가 절차와 의의 그리고 그 필요성에 대해 들어봤다. TI 이미지는 싱가포르에 본사를 두고, 임상시험 영상 분석에 필요한 운영과 관리 그리고 평가 업무를 수행하는 회사다.
독립적 영상 평가, 기존 평가와 달리 추가 절차 및 표준화 필요
동일한 종양병변에 대해 측정 방법만 다를 뿐 명백한 '진행'을 보이는 CT와 MRI 비교 결과 (출처 : New response evaluation criteria in solid tumours : Revised RECIST guideline (version 1.1), European journal of cancer, 제1저자 E.A. Eisenhauer) 일반적으로 임상시험의 각 유효성 평가변수들은 연구자들에 의해 평가되기 때문에 주요 변수로 독립적 영상 평가를 도입하기 위해서는 추가 절차가 필요하다. 독립적 영상 평가는 치료계획 등과 같은 임상시험 정보를 눈가림으로 디자인한 항암신약 분야 임상에서 수요가 많다. 보통 CT나 MRI 영상을 가지고 종양의 크기를 측정하게 하고, 종양의 크기를 측정할 때 단순 크기를 측정하는 것이 아닌 명확한 기준에 따라 평가가 진행된다.
이정현 대표는 "1~2차 평가변수로 독립적 영상 평가를 도입하는 경우 단순 영상 평가가 아닌 규제기관에서 요구하는 독립적 영상 평가 절차 및 표준화에 따라 임상시험이 진행돼야 한다"면서 "효율적인 독립적 영상 평가를 위해 의료 영상 특성에 맞춰 개발된 영상 관리시스템을 도입해 영상 및 평가 데이터의 신뢰성까지 보장할 수 있어야 한다"고 설명했다.
이 대표는 이어 "항암신약 임상시험에서는 약의 기전 또는 적응증에 따라 평가하는 기준이 다르기 때문에 제약회사는 임상시험 계획 단계부터 평가 방법들을 고려할 필요가 있다"며 "독립적 영상 평가자들은 일반적으로 해당 임상시험에 적합한 글로벌 평가 기준을 기반으로 영상만으로 평가를 진행하다 보니 객관적인 평가 결과를 도출할 수 있는 것"이라고 덧붙였다.
독립적 영상 평가를 위한 글로벌 평가 기준이 존재하기는 하지만, 임상시험의 디자인 및 적응증에 따라 적합한 평가 기준을 개발할 필요가 있다는 게 이 대표의 생각이다. 예를 들어, 최근에는 1~2차 유효성 평가변수로 설정된 PFS, BOR(최적전체반응, Best Overall Response) 등을 독립적 영상 평가 방식으로 결과를 확인하는 것으로 나타났다.
FDA, 2018년부터 가이드라인 마련...영상 품질, 절차 중요성 강조
독립적 영상 평가가 임상시험에서 중요하게 자리를 잡으면서 그에 따른 규제기관의 가이드라인도 빠르게 업데이트되고 있다. 단순하게 객관적인 종양 평가 결과를 제공하기 위해서 도입됐던 독립적 영상 평가가 이제는 기술의 발전, 규제기관 가이드라인 및 다양한 임상 연구의 변화성을 기반으로 여러 질환 모델에서도 필요한 존재가 되고 있다. 그에 따라 독립적 영상 평가 업무 절차에도 많은 관심을 가지게 되고, 규제기관에서도 공정하고 객관적으로 업무가 진행됐는지를 확인하고 있다.
이 대표는 "FDA에서는 사실 임상시험에서 영상의 중요성을 이미 2011년부터 파악하고 있었고, 2018년에는 'Clinical trial imaging endpoint process(임상시험 영상 평가변수 절차)' 가이드라인 최종본을 발행하기도 했다"며 "이 가이드라인은 제약회사들이 1차 유효성 평가변수로 활용하는 영상 평가 결과의 품질과 표준절차에 대해 언급하고 있다"고 소개했다.
그는 또 "FDA뿐만 아니라 유럽의약품청(EMA)에서도 독립적이고, 편향되지 않은 평가 결과의 중요성을 강조하고 있다"고 덧붙였다.
FDA
"A centralized image interpretation process, fully blinded, may greatly enhance the credibility of image assessments and better ensure consistency of image assessments."
- "완전히 눈가림된 독립적 영상 평가 절차는 영상 평가의 신뢰성을 크게 향상시키고, 영상 평가 일관성을 더 잘 보장할 수 있습니다."
EMA
"The analysis will be more convincing if prior therapy is chosen among clinically
appropriate options and if progression on both prior and experimental therapy is
independently adjudicated, e.g., using blinded independent central review."
- "임상적으로 적절한 옵션 중에서 이전 치료를 선택하고 이전 치료와 시험 치료(experimental therapy)의 진행 상황을 눈가림된 독립적 영상 평가와 같이 독립적으로 판단하는 경우 분석이 더 설득력 있습니다."
다만 아직 우리나라 식품의약품안전처에서는 이를 마련하지 않았다. 사실 임상 영상을 평가하는 방법이 독립적 평가만 있는 것은 아니다. 통상 임상기관 자체적으로도 영상 평가를 진행하고 있기에 특별히 별도의 독립적 영상 평가를 왜 해야 하는가에 대해 의문을 가지는 사람도 많다.
여기서 생각해봐야 할 부분은 과연 여러 임상기관이 실시한 영상 평가가 일관성을 가지고 객관적으로 도출될 수 있냐는 것이다. 임상시험이 실시되는 각 기관에서 영상 평가를 수행한다는 것은 결국 모두 다른 평가자에 의해 평가가 진행된다는 것을 뜻하는데, 여기에서 파생되는 '평가자 간의 변이성(inter-observer variability)'은 무시할 수 없는 수준일 것이라는 게 이 대표의 지적이다.
이 대표에 따르면, 영상 평가는 정성적 평가의 특성을 내재하고 있어 아무리 동일한 평가 기준으로 진행해도 개별 평가자들의 눈높이 또는 판단기준은 서로 다를 수 있다. 이를 방지하기 위해 독립적 영상 평가자들은 실제 평가 전 해당 임상시험의 평가 기준 및 평가 방법 등을 포함한 사전 교육을 함께 이수해 변이성을 최소화할 수 있도록 한다.
독립적 영상 평가를 위해선 △업무 절차 및 영상 기기 표준화를 위한 영상 프로토콜 개발 △임상시험 영상 계획서 △기관 관리 △영상 데이터 관리 시스템 마련 등 과정이 있어야 한다. 또 업무의 완성도를 높이기 위해 임상시험 규정, 독립적 영상 평가 절차 표준화 등을 고려해야만 한다.
이 대표는 "임상시험 규정과 표준화 등을 고려한 독립적 영상 평가일수록 오류, 불일치 또는 편향성을 파악하고 해결하는데 도움이 된다"며 "그에 따라 좋은 품질의 결과를 보증할 수 있게 되는 것"이라고 강조했다.
이 외에도 중요한 부분은 독립적 영상 평가 결과의 노출 제한과 시점이다. 이정현 대표가 업체들과 업무를 진행하면서 빈번하게 듣는 질문이기도 하다.
이 대표는 "독립적 영상 평가의 목적인 객관적인 결과를 도출하기 위해서는 평가 과정의 무결성과 공정성을 보증해야 한다"며 "회사에 독립적 영상 평가 결과를 노출하지 않는 이유는 이해관계에 따른 편향성과 그에 따른 영향력을 방지하는 것"이라고 설명했다.
즉, 독립적 영상 평가 진행시 어떠한 외부의 압력이나 영향을 받지 않고 진행될수록 향상된 데이터의 객관성과 신뢰성을 보장할 수 있다는 의미다.
항암 분야를 넘어 비항암 분야에서도 독립적 영상 평가 활용
지난 수년간 항암신약 임상시험에서 독립적 영상 평가가 각광받았다면, 지금은 다양한 적응증에도 이를 적용하는 추세다.
이 대표는 이 추세를 확인할 수 있는 가장 손쉬운 방법으로 미국 국립보건원(NIH) 임상시험 정보 제공 사이트인 '클리니컬트라이얼스(clinicaltrials.gov)'에 등록된 임상시험 정보들을 보는 것을 꼽았다.
그는 "예를 들면 종양 평가에서 'RECIST1.1' 기준 등에 따라 평가하듯이 골관절염 임상시험에서도 엑스레이(X-ray)와 MRI 영상을 이용해 'Magnetic Resonance Imaging Osetoarthritis Knee Score(MOAKS)' 기준 등에 따라 평가한다"고 예시를 들었다.
아울러 "만성 위염, 궤양성 대장염, 장정결제와 같은 질환에서는 내시경을 사용한 영상 평가가 진행되기도 한다"며 "안과, 피부과, 성형외과, 내과 질환 및 의료기기에서도 영상을 사용해 신약의 안전성 및 유효성을 평가하기 시작했다"고 설명했다.
용어 설명
RECIST 1.1 가이드라인
성인 및 소아암 임상시험에서 사용하기 위한 종양 크기의 변화를 객관적으로 평가하기 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 표준 접근법이다. 이 기준은 모든 측정이 해부학적 종양 부담과 그 변화에 대한 평가를 기반으로 하기 때문에, 대상자 반응이 1차 연구 종료점인 모든 임상시험 뿐만 아니라 안정된 질병, 종양 진행 또는 진행 시점 분석이 수행되는 임상시험에서 유용할 것으로 설명하고 있다.
MOAKS(Magnetic Resonance Imaging Osetoarthritis Knee Score)
골수의 부위별 점수를 측정하며, 부위별 묘사 및 부위별 점수를 제공하고, 연골, 반월상 연골 형태 및 아탈구 점수 요소를 세분화하는 기준이다.
이렇듯 독립적 영상 평가를 활용할 수 있는 적응증이 다양해지면서 그에 걸맞게 영상의 종류, 평가 절차, 기준 및 표준화 등도 적응증에 맞춰 요구되고 있다.
추후 임상시험의 유효성 평가 결과에 영향을 미칠 수 있기 때문에 사전 확인이 필요하다. 게다가 독립적 영상 평가의 영역이 임상시험 대상자 선정 제외 기준에도 도입되고 있는 것으로 나타남에 따라 평가자들의 선정에도 관심이 쏠리고 있다. 기본적으로 독립적 영상 평가자들은 영상의학과 전문의들로 구성이 되는 경우가 많았지만, 최근에는 각 적응증의 전문의들이 평가자로 선정되고 있다.
이정현 대표는 "지난 몇 년 사이 국내외 가릴 것 없이 평가자들의 경험과 자격을 기반으로 평가자 선정을 진행하고 있는 임상시험이 늘어나고 있다"며 "업무를 진행하다 보면 평가자 선정시 평가자 수에 따른 질의도 많다"고 말했다.
그러면서 "평가자 수의 적절성은 결국 임상시험 디자인과 약물의 특성에 따라 달라진다"며 "평가자가 한 명인지, 다수인지 등 평가 체계(reading paradigm)도 함께 디자인해야 한다"고 덧붙였다.
그렇다면 오래전부터 독립적 영상 평가가 제도로 도입된 외국의 평가자들이 무조건 적합하고, 우수한 평가자일까? 이 질문에 대한 이정현 대표의 대답은 "결국은 경험"이었다. 적응증, 평가 방법 등 '경험'을 보유한 평가자를 선정하는 것을 추천한다는 것이다.
임상시험 영상 평가는 평가자가 임상시험에 참여해 임상시험 규정 및 디자인, 평가 기준 등을 기반으로 수행되다 보니 경험이 중요하다. 더불어 FDA도 가이드라인 내에 평가자들의 적합성(Qualified) 여부를 판단하기 위한 '임상시험의 연구자로서 참여 여부', '영상 평가에 필요한 전문적인 지식' 등과 같은 항목들을 기술하고 있다.
이정현 대표의 이런 결론은 다수의 독립적 영상 평가 경력을 가진 모(母)회사 '트라이얼인포매틱스(Trial Informatics)' 김경원 대표와의 대화 속에서 확고해졌다. 김경원 대표는 미국 하버드대 의대 산하의 다나파버암센터에서 임상펠로우를 수료한 뒤 다수의 독립적 영상 평가를 수행한 이력이 있다.
이정현 대표가 인용한 김 대표의 의견에 따르면, 결론적으로 국내와 국외의 독립적 영상 평가 방법에 있어서 차이는 없다.
그는 "평가자 선정시 그들의 경험을 기반으로 선정이 이뤄져야 할 필요가 있다고 생각한다"며 "국외 평가자라고 해서 영상 평가를 잘하는 것이 아니므로, 임상시험의 적응증, 평가 방법 및 평가자의 임상시험을 포함한 기존 영상 평가 경험에따라 적합한 평가자를 선정하는 것을 추천한다"고 제안했다.
이어 "그동안 의뢰자가 해외 독립적 평가자를 선호했던 이유는 국내 독립적 영상 평가의 역사가 비교적 짧아 풍부한 임상시험 경험을 가진 독립적 평가자를 국내에서 위촉하기 어려웠기 때문으로 추측된다"며 "지난 몇 년간 국내에도 임상시험 독립적 평가 경험을 축적한 평가자들이 많아지고 있고, 현재 국내 영상의학은 세계 최고 수준으로 국내 평가자들을 선호하지 않을 이유는 없다고 생각된다"고 덧붙였다.
독립적 영상 평가 위한 '영상 품질관리'·'영상 관리 시스템' 서비스
임상시험에 직접 참여하지 않는 제3자인 평가자는 단순히 영상이나 그에 따른 데이터를 평가 및 해석하지 않는다. 그들은 독립적 영상 평가 업무를 위해 평가 기준, 영상 품질, 영상 관리 시스템 등을 요구하게 되는데, 이때 도움을 줄 수 있는 전문가 집단이 TI 이미지와 같은 이미징 CRO다. TI 이미지의 서비스 사례로 독립적 영상 평가에 대해 구체적으로 알아본다.
1) 영상 품질 관리
독립적 영상 평가를 진행하기에 앞서 반드시 거쳐야 할 절차가 있다. 바로 평가할 영상의 품질 관리(Quality Control)다.
이정현 대표는 "영상 품질 관리의 중요성을 생각보다 아는 사람이 많지 않다보니 실제 임상시험에서 독립적 영상 평가 진행시 품질관리를 선호하지 않는 경향이 있는데, 이는 잘못된 생각"이라며 "영상 품질 관리의 중요성은 크게 ①영상의 일관성과 표준화 ②규제기관 요구사항 ③영상 오류 방지 등을 꼽을 수 있다"고 말했다.
먼저 독립적 영상 평가는 영상만으로 평가를 진행하기 때문에 영상의 일관성과 표준화가 중요하다. 영상의 일관성과 표준화는 평가자들의 편향성이나 평가 결과의 편차(variation)를 최소화할 수 있기 때문에 기관별·대상자별 촬영된 모든 영상의 품질 관리는 필수적이다.
이 대표는 "모든 임상시험에서 영상의 일관성과 표준화가 중요하지만, 특정 적응증의 임상시험에서는 반드시 일관성과 표준화를 임상시험 시작 전에 세팅해놓은 것과 동일하게 촬영돼야 한다"며 "이는 아주 미세한 영상 파라미터 등의 차이가 실제 평가에 큰 영향을 줄 수 있기 때문"이라고 설명했다.
이런 문제는 영상 품질 관리 절차를 통해 해결할 수 있다. 영상 촬영 방법 및 영상 종류의 적합 여부 등의 오류를 적시에 확인할 수 있어 영상 재촬영과 같은 해결 방법을 제시할 수가 있다는 것이다. 만약 영상 품질 관리 절차를 진행하지 않는 독립적 영상 평가 결과의 경우, 그 품질을 보증할 수 없게 될 수도 있다.
또 글로벌 임상시험일 경우, 다양한 국가별 기관에서 영상이 촬영되다 보니 영상의 품질이 차이가 나는 경우가 발생할 수 있다. 이러한 문제점들을 사전에 방지하기 위해서는 전문가에게 품질 관리를 진행할 필요가 있다. 여기서 말하는 영상 전문가란 적합성(qualified) 있는 담당자를 말하며, 그들이 영상을 촬영해야 한다는 뜻이다.
2) 영상 관리 시스템(ImageTrial)
독립적 영상 평가 업무 진행시 영상 및 평가 결과를 처음부터 끝까지 관리할 엔드투엔드(end-to-end) 시스템이 필요하다. 국내외 기관에서 임상시험 대상자의 영상을 수집하고, 보관 및 영상 평가하는 이 시스템을 '임상시험 영상 관리 시스템(Clinical Trial Imaging ManagementSystem, CTIMS)'이라고 부른다.
CTIMS는 일반 텍스트 데이터가 아닌 DICOM(Digital Imaging and Communicationsin Medicine)과 JPEG(Joint Photographic Experts Group) 등 다양한 형식의 의료 영상을 관리할 수 있어야 하고, 영상 수집시 필요한 익명화 기능이 매우 중요하다.
이정현 대표는 "과거에는 이런 시스템들이 웹 기반 전자증례기록서(eCRF)에 영상을 저장하고, 거기에 조회 기능을 붙인 형태로 개발됐지만, 사용자 편의성이 떨어지고 데이터 관리 효율성도 떨어져 불편했다"며 "최근 수년간 'Web-PACS' 기반의 시스템이 개발되면서 글로벌 이미징 CRO 회사들은 기존 eCRF 기반의 시스템을 대체해가고 있다"고 말했다.
TI 이미지가 사용하고 있는 '이미지트라이얼(ImageTrial)' 시스템은 김경원 트라이얼인포매틱스 대표가 다년간의 독립적 영상 평가 경험을 기반으로 10년 이상 의료 영상 분야 경험을 가진 IT 전문가들과 함께 개발한 100% 웹 기반 무설치 Web-PACS 기반의 시스템이다. 이를 통해 기관별 영상 수집부터 최종 평가 데이터 전송까지 가능하며, 자동으로 익명화도 진행돼 기관에서 익명화되지 않은 영상을 업로드하더라도 대상자의 정보는 알 수가 없다.
이 대표는 "이런 시스템이 개발되기 전까지는 국내외 기관에서 영상을 USB 또는 CD에 저장해 독립적 영상 평가 업무 담당자와 평가자들에게 우편 발송됐다면, 최근 규제기관이 이를 선호하지 않음에 따라 외부 저장매체가 아닌 웹 기반의 CTIMS가 개발되기 시작했다"고 밝혔다.
이어 "이미지트라이얼 시스템은 영상 업로드와 평가 진행이 동시에 가능하고, 독립적 영상 평가자들이 직관적으로 사용할 수 있도록 사용자 친화적으로 설계됐다"며 "매번 대상자의 영상을 업로드해야 하는 기관 담당자들의 편의성도 고려해 개발됐다"고 덧붙였다. 다양한 이해관계자가 관여하는 임상시험의 특성을 고려한 조치라는 게 이 대표의 설명이다.
아울러 "FDA와 EMA는 임상시험 데이터의 표준화로 'CDISC(Clinical Data Interchange
Standards Consortium)' 데이터 형식으로 제출할 것을 권장하고 있는데, 이미지트라이얼 시스템은 CDISC를 준수하고 있다"며 "이처럼 영상 관리 시스템은 단순 의료 영상 수집이나 관리가 아닌 최근 트렌드, 가이드라인, 그리고 사용자의 편의성까지 고려한 시스템이 필요하다"고 강조했다.
그러면서 "최근 개인정보보호법, 의료데이터법 등도 국가별로 엄격해지고 있어 시스템 자체에서 익명화를 진행할 수 있다는 점은 시스템 선정에 있어 중요한 사항이라고 볼 수 있다"고 덧붙였다.
한편 이러한 IT 시스템은 FDA 21 Part 11을 포함한 임상시험 규정 및 나라별 의료데이터 법 등을 준수해야 하며, 제3자로부터 이에 대한 적격성을 검증받아야 한다. 이미지트라이얼은 국제 QA(Quality Assurance 품질 보증) 회사인 ‘지그재그어쏘시에이트(Zigzag Associate)’로 부터실사(audit)와 컴퓨터 시스템 밸리데이션(computer system validation) 기준을 충족해 인증(certificate)을 받았다.
황재선 기자 jshwang@hitnews.co.kr
바이오헬스케어 산업의 본질을 탐구하여 독자의 눈높이에 맞춰 전달하겠습니다.
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출처: http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=46635
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[끝까지HIT 6호] 항암신약 임상시험에서 1차 유효성 평가변수(Primary endpoint)로 활용되던 '독립적 영상 평가'가 비항암 분야로도 그 영역을 확대하고 있다.
독립적 영상 평가란 임상시험에 참여하지 않는 제3의 인물이 영상 데이터만을 가지고 객관적으로 이를 평가하는 것을 말한다. Blind independent central review(BICR), Central reading, Central review 등 다양한 용어로 사용되고 있어 다른 의미로 혼동하기도 하지만 그 의미는 동일하다.
이때 임상시험의 정보들은 눈가림(blind) 돼야 하며, 임상시험 특성에 따라 대상자의 성별, 신장, 체중 등 특정 임상시험 정보가 필요한 경우도 있어 임상 디자인 전에 독립적 영상 평가 전문가와의 논의가 필요하기도 하다.
그동안 항암제 임상시험에서는 통상 1차 유효성 평가변수로 △연구자(Investigator)에 의해 평가된 OS(전체 생존율, Overall survival) △PFS(무진행 생존기간, Progression free survival) △EFS(무사건 생존기간, Event free survival) △pCR(병리학적 완전관해, pathologic response) 등이 활용돼 왔다. 최근에 와서는 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 뼈 스캔(Bone Scan) 등 다양한 영상 데이터를 활용한 독립적 영상 평가로 이어지고 있다.
최근 미국 식품의약국(FDA)이 신약 허가 데이터로 의료 영상 활용을 허용하면서 점차 많은 규제기관들이 이를 받아들이고 있다. 또 신약 허가를 희망하는 제약사에 독립적 영상 평가를 통한 자료를 요청하는 상황도 생기고 있다.
항암 분야 외에도 다양한 질환군의 임상시험에서도 영상 데이터를 활용한 독립적 영상 평가가 각광받고 있다. 임상시험에서 일반 사진을 비롯해 피부과, 성형외과, 안과, 의료기기 등 다양한 의학 분야에서 사용되는 의료 영상들을 활용한 독립적 영상 평가 결과가 주요 평가변수로 사용되고 있다.
<끝까지 HIT>는 이미징(Imaging) 임상시험수탁기관(CRO) 'TI 이미지(TI Image)' 이정현 대표를 만나 독립적 영상 평가 절차와 의의 그리고 그 필요성에 대해 들어봤다. TI 이미지는 싱가포르에 본사를 두고, 임상시험 영상 분석에 필요한 운영과 관리 그리고 평가 업무를 수행하는 회사다.
독립적 영상 평가, 기존 평가와 달리 추가 절차 및 표준화 필요
일반적으로 임상시험의 각 유효성 평가변수들은 연구자들에 의해 평가되기 때문에 주요 변수로 독립적 영상 평가를 도입하기 위해서는 추가 절차가 필요하다. 독립적 영상 평가는 치료계획 등과 같은 임상시험 정보를 눈가림으로 디자인한 항암신약 분야 임상에서 수요가 많다. 보통 CT나 MRI 영상을 가지고 종양의 크기를 측정하게 하고, 종양의 크기를 측정할 때 단순 크기를 측정하는 것이 아닌 명확한 기준에 따라 평가가 진행된다.
이정현 대표는 "1~2차 평가변수로 독립적 영상 평가를 도입하는 경우 단순 영상 평가가 아닌 규제기관에서 요구하는 독립적 영상 평가 절차 및 표준화에 따라 임상시험이 진행돼야 한다"면서 "효율적인 독립적 영상 평가를 위해 의료 영상 특성에 맞춰 개발된 영상 관리시스템을 도입해 영상 및 평가 데이터의 신뢰성까지 보장할 수 있어야 한다"고 설명했다.
이 대표는 이어 "항암신약 임상시험에서는 약의 기전 또는 적응증에 따라 평가하는 기준이 다르기 때문에 제약회사는 임상시험 계획 단계부터 평가 방법들을 고려할 필요가 있다"며 "독립적 영상 평가자들은 일반적으로 해당 임상시험에 적합한 글로벌 평가 기준을 기반으로 영상만으로 평가를 진행하다 보니 객관적인 평가 결과를 도출할 수 있는 것"이라고 덧붙였다.
독립적 영상 평가를 위한 글로벌 평가 기준이 존재하기는 하지만, 임상시험의 디자인 및 적응증에 따라 적합한 평가 기준을 개발할 필요가 있다는 게 이 대표의 생각이다. 예를 들어, 최근에는 1~2차 유효성 평가변수로 설정된 PFS, BOR(최적전체반응, Best Overall Response) 등을 독립적 영상 평가 방식으로 결과를 확인하는 것으로 나타났다.
FDA, 2018년부터 가이드라인 마련...영상 품질, 절차 중요성 강조
독립적 영상 평가가 임상시험에서 중요하게 자리를 잡으면서 그에 따른 규제기관의 가이드라인도 빠르게 업데이트되고 있다. 단순하게 객관적인 종양 평가 결과를 제공하기 위해서 도입됐던 독립적 영상 평가가 이제는 기술의 발전, 규제기관 가이드라인 및 다양한 임상 연구의 변화성을 기반으로 여러 질환 모델에서도 필요한 존재가 되고 있다. 그에 따라 독립적 영상 평가 업무 절차에도 많은 관심을 가지게 되고, 규제기관에서도 공정하고 객관적으로 업무가 진행됐는지를 확인하고 있다.
이 대표는 "FDA에서는 사실 임상시험에서 영상의 중요성을 이미 2011년부터 파악하고 있었고, 2018년에는 'Clinical trial imaging endpoint process(임상시험 영상 평가변수 절차)' 가이드라인 최종본을 발행하기도 했다"며 "이 가이드라인은 제약회사들이 1차 유효성 평가변수로 활용하는 영상 평가 결과의 품질과 표준절차에 대해 언급하고 있다"고 소개했다.
그는 또 "FDA뿐만 아니라 유럽의약품청(EMA)에서도 독립적이고, 편향되지 않은 평가 결과의 중요성을 강조하고 있다"고 덧붙였다.
FDA
"A centralized image interpretation process, fully blinded, may greatly enhance the credibility of image assessments and better ensure consistency of image assessments."
- "완전히 눈가림된 독립적 영상 평가 절차는 영상 평가의 신뢰성을 크게 향상시키고, 영상 평가 일관성을 더 잘 보장할 수 있습니다."
EMA
"The analysis will be more convincing if prior therapy is chosen among clinically
appropriate options and if progression on both prior and experimental therapy is
independently adjudicated, e.g., using blinded independent central review."
- "임상적으로 적절한 옵션 중에서 이전 치료를 선택하고 이전 치료와 시험 치료(experimental therapy)의 진행 상황을 눈가림된 독립적 영상 평가와 같이 독립적으로 판단하는 경우 분석이 더 설득력 있습니다."
다만 아직 우리나라 식품의약품안전처에서는 이를 마련하지 않았다. 사실 임상 영상을 평가하는 방법이 독립적 평가만 있는 것은 아니다. 통상 임상기관 자체적으로도 영상 평가를 진행하고 있기에 특별히 별도의 독립적 영상 평가를 왜 해야 하는가에 대해 의문을 가지는 사람도 많다.
여기서 생각해봐야 할 부분은 과연 여러 임상기관이 실시한 영상 평가가 일관성을 가지고 객관적으로 도출될 수 있냐는 것이다. 임상시험이 실시되는 각 기관에서 영상 평가를 수행한다는 것은 결국 모두 다른 평가자에 의해 평가가 진행된다는 것을 뜻하는데, 여기에서 파생되는 '평가자 간의 변이성(inter-observer variability)'은 무시할 수 없는 수준일 것이라는 게 이 대표의 지적이다.
이 대표에 따르면, 영상 평가는 정성적 평가의 특성을 내재하고 있어 아무리 동일한 평가 기준으로 진행해도 개별 평가자들의 눈높이 또는 판단기준은 서로 다를 수 있다. 이를 방지하기 위해 독립적 영상 평가자들은 실제 평가 전 해당 임상시험의 평가 기준 및 평가 방법 등을 포함한 사전 교육을 함께 이수해 변이성을 최소화할 수 있도록 한다.
독립적 영상 평가를 위해선 △업무 절차 및 영상 기기 표준화를 위한 영상 프로토콜 개발 △임상시험 영상 계획서 △기관 관리 △영상 데이터 관리 시스템 마련 등 과정이 있어야 한다. 또 업무의 완성도를 높이기 위해 임상시험 규정, 독립적 영상 평가 절차 표준화 등을 고려해야만 한다.
이 대표는 "임상시험 규정과 표준화 등을 고려한 독립적 영상 평가일수록 오류, 불일치 또는 편향성을 파악하고 해결하는데 도움이 된다"며 "그에 따라 좋은 품질의 결과를 보증할 수 있게 되는 것"이라고 강조했다.
이 외에도 중요한 부분은 독립적 영상 평가 결과의 노출 제한과 시점이다. 이정현 대표가 업체들과 업무를 진행하면서 빈번하게 듣는 질문이기도 하다.
이 대표는 "독립적 영상 평가의 목적인 객관적인 결과를 도출하기 위해서는 평가 과정의 무결성과 공정성을 보증해야 한다"며 "회사에 독립적 영상 평가 결과를 노출하지 않는 이유는 이해관계에 따른 편향성과 그에 따른 영향력을 방지하는 것"이라고 설명했다.
즉, 독립적 영상 평가 진행시 어떠한 외부의 압력이나 영향을 받지 않고 진행될수록 향상된 데이터의 객관성과 신뢰성을 보장할 수 있다는 의미다.
항암 분야를 넘어 비항암 분야에서도 독립적 영상 평가 활용
지난 수년간 항암신약 임상시험에서 독립적 영상 평가가 각광받았다면, 지금은 다양한 적응증에도 이를 적용하는 추세다.
이 대표는 이 추세를 확인할 수 있는 가장 손쉬운 방법으로 미국 국립보건원(NIH) 임상시험 정보 제공 사이트인 '클리니컬트라이얼스(clinicaltrials.gov)'에 등록된 임상시험 정보들을 보는 것을 꼽았다.
그는 "예를 들면 종양 평가에서 'RECIST1.1' 기준 등에 따라 평가하듯이 골관절염 임상시험에서도 엑스레이(X-ray)와 MRI 영상을 이용해 'Magnetic Resonance Imaging Osetoarthritis Knee Score(MOAKS)' 기준 등에 따라 평가한다"고 예시를 들었다.
아울러 "만성 위염, 궤양성 대장염, 장정결제와 같은 질환에서는 내시경을 사용한 영상 평가가 진행되기도 한다"며 "안과, 피부과, 성형외과, 내과 질환 및 의료기기에서도 영상을 사용해 신약의 안전성 및 유효성을 평가하기 시작했다"고 설명했다.
RECIST 1.1 가이드라인
성인 및 소아암 임상시험에서 사용하기 위한 종양 크기의 변화를 객관적으로 평가하기 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 표준 접근법이다. 이 기준은 모든 측정이 해부학적 종양 부담과 그 변화에 대한 평가를 기반으로 하기 때문에, 대상자 반응이 1차 연구 종료점인 모든 임상시험 뿐만 아니라 안정된 질병, 종양 진행 또는 진행 시점 분석이 수행되는 임상시험에서 유용할 것으로 설명하고 있다.
MOAKS(Magnetic Resonance Imaging Osetoarthritis Knee Score)
골수의 부위별 점수를 측정하며, 부위별 묘사 및 부위별 점수를 제공하고, 연골, 반월상 연골 형태 및 아탈구 점수 요소를 세분화하는 기준이다.
이렇듯 독립적 영상 평가를 활용할 수 있는 적응증이 다양해지면서 그에 걸맞게 영상의 종류, 평가 절차, 기준 및 표준화 등도 적응증에 맞춰 요구되고 있다.
추후 임상시험의 유효성 평가 결과에 영향을 미칠 수 있기 때문에 사전 확인이 필요하다. 게다가 독립적 영상 평가의 영역이 임상시험 대상자 선정 제외 기준에도 도입되고 있는 것으로 나타남에 따라 평가자들의 선정에도 관심이 쏠리고 있다. 기본적으로 독립적 영상 평가자들은 영상의학과 전문의들로 구성이 되는 경우가 많았지만, 최근에는 각 적응증의 전문의들이 평가자로 선정되고 있다.
이정현 대표는 "지난 몇 년 사이 국내외 가릴 것 없이 평가자들의 경험과 자격을 기반으로 평가자 선정을 진행하고 있는 임상시험이 늘어나고 있다"며 "업무를 진행하다 보면 평가자 선정시 평가자 수에 따른 질의도 많다"고 말했다.
그러면서 "평가자 수의 적절성은 결국 임상시험 디자인과 약물의 특성에 따라 달라진다"며 "평가자가 한 명인지, 다수인지 등 평가 체계(reading paradigm)도 함께 디자인해야 한다"고 덧붙였다.
적합한 독립적 영상 평가자의 요건은 '경험'
그렇다면 오래전부터 독립적 영상 평가가 제도로 도입된 외국의 평가자들이 무조건 적합하고, 우수한 평가자일까? 이 질문에 대한 이정현 대표의 대답은 "결국은 경험"이었다. 적응증, 평가 방법 등 '경험'을 보유한 평가자를 선정하는 것을 추천한다는 것이다.
임상시험 영상 평가는 평가자가 임상시험에 참여해 임상시험 규정 및 디자인, 평가 기준 등을 기반으로 수행되다 보니 경험이 중요하다. 더불어 FDA도 가이드라인 내에 평가자들의 적합성(Qualified) 여부를 판단하기 위한 '임상시험의 연구자로서 참여 여부', '영상 평가에 필요한 전문적인 지식' 등과 같은 항목들을 기술하고 있다.
이정현 대표의 이런 결론은 다수의 독립적 영상 평가 경력을 가진 모(母)회사 '트라이얼인포매틱스(Trial Informatics)' 김경원 대표와의 대화 속에서 확고해졌다. 김경원 대표는 미국 하버드대 의대 산하의 다나파버암센터에서 임상펠로우를 수료한 뒤 다수의 독립적 영상 평가를 수행한 이력이 있다.
이정현 대표가 인용한 김 대표의 의견에 따르면, 결론적으로 국내와 국외의 독립적 영상 평가 방법에 있어서 차이는 없다.
그는 "평가자 선정시 그들의 경험을 기반으로 선정이 이뤄져야 할 필요가 있다고 생각한다"며 "국외 평가자라고 해서 영상 평가를 잘하는 것이 아니므로, 임상시험의 적응증, 평가 방법 및 평가자의 임상시험을 포함한 기존 영상 평가 경험에따라 적합한 평가자를 선정하는 것을 추천한다"고 제안했다.
이어 "그동안 의뢰자가 해외 독립적 평가자를 선호했던 이유는 국내 독립적 영상 평가의 역사가 비교적 짧아 풍부한 임상시험 경험을 가진 독립적 평가자를 국내에서 위촉하기 어려웠기 때문으로 추측된다"며 "지난 몇 년간 국내에도 임상시험 독립적 평가 경험을 축적한 평가자들이 많아지고 있고, 현재 국내 영상의학은 세계 최고 수준으로 국내 평가자들을 선호하지 않을 이유는 없다고 생각된다"고 덧붙였다.
독립적 영상 평가 위한 '영상 품질관리'·'영상 관리 시스템' 서비스
임상시험에 직접 참여하지 않는 제3자인 평가자는 단순히 영상이나 그에 따른 데이터를 평가 및 해석하지 않는다. 그들은 독립적 영상 평가 업무를 위해 평가 기준, 영상 품질, 영상 관리 시스템 등을 요구하게 되는데, 이때 도움을 줄 수 있는 전문가 집단이 TI 이미지와 같은 이미징 CRO다. TI 이미지의 서비스 사례로 독립적 영상 평가에 대해 구체적으로 알아본다.
1) 영상 품질 관리
독립적 영상 평가를 진행하기에 앞서 반드시 거쳐야 할 절차가 있다. 바로 평가할 영상의 품질 관리(Quality Control)다.
이정현 대표는 "영상 품질 관리의 중요성을 생각보다 아는 사람이 많지 않다보니 실제 임상시험에서 독립적 영상 평가 진행시 품질관리를 선호하지 않는 경향이 있는데, 이는 잘못된 생각"이라며 "영상 품질 관리의 중요성은 크게 ①영상의 일관성과 표준화 ②규제기관 요구사항 ③영상 오류 방지 등을 꼽을 수 있다"고 말했다.
먼저 독립적 영상 평가는 영상만으로 평가를 진행하기 때문에 영상의 일관성과 표준화가 중요하다. 영상의 일관성과 표준화는 평가자들의 편향성이나 평가 결과의 편차(variation)를 최소화할 수 있기 때문에 기관별·대상자별 촬영된 모든 영상의 품질 관리는 필수적이다.
이 대표는 "모든 임상시험에서 영상의 일관성과 표준화가 중요하지만, 특정 적응증의 임상시험에서는 반드시 일관성과 표준화를 임상시험 시작 전에 세팅해놓은 것과 동일하게 촬영돼야 한다"며 "이는 아주 미세한 영상 파라미터 등의 차이가 실제 평가에 큰 영향을 줄 수 있기 때문"이라고 설명했다.
이런 문제는 영상 품질 관리 절차를 통해 해결할 수 있다. 영상 촬영 방법 및 영상 종류의 적합 여부 등의 오류를 적시에 확인할 수 있어 영상 재촬영과 같은 해결 방법을 제시할 수가 있다는 것이다. 만약 영상 품질 관리 절차를 진행하지 않는 독립적 영상 평가 결과의 경우, 그 품질을 보증할 수 없게 될 수도 있다.
또 글로벌 임상시험일 경우, 다양한 국가별 기관에서 영상이 촬영되다 보니 영상의 품질이 차이가 나는 경우가 발생할 수 있다. 이러한 문제점들을 사전에 방지하기 위해서는 전문가에게 품질 관리를 진행할 필요가 있다. 여기서 말하는 영상 전문가란 적합성(qualified) 있는 담당자를 말하며, 그들이 영상을 촬영해야 한다는 뜻이다.
2) 영상 관리 시스템(ImageTrial)
독립적 영상 평가 업무 진행시 영상 및 평가 결과를 처음부터 끝까지 관리할 엔드투엔드(end-to-end) 시스템이 필요하다. 국내외 기관에서 임상시험 대상자의 영상을 수집하고, 보관 및 영상 평가하는 이 시스템을 '임상시험 영상 관리 시스템(Clinical Trial Imaging ManagementSystem, CTIMS)'이라고 부른다.
CTIMS는 일반 텍스트 데이터가 아닌 DICOM(Digital Imaging and Communicationsin Medicine)과 JPEG(Joint Photographic Experts Group) 등 다양한 형식의 의료 영상을 관리할 수 있어야 하고, 영상 수집시 필요한 익명화 기능이 매우 중요하다.
이정현 대표는 "과거에는 이런 시스템들이 웹 기반 전자증례기록서(eCRF)에 영상을 저장하고, 거기에 조회 기능을 붙인 형태로 개발됐지만, 사용자 편의성이 떨어지고 데이터 관리 효율성도 떨어져 불편했다"며 "최근 수년간 'Web-PACS' 기반의 시스템이 개발되면서 글로벌 이미징 CRO 회사들은 기존 eCRF 기반의 시스템을 대체해가고 있다"고 말했다.
TI 이미지가 사용하고 있는 '이미지트라이얼(ImageTrial)' 시스템은 김경원 트라이얼인포매틱스 대표가 다년간의 독립적 영상 평가 경험을 기반으로 10년 이상 의료 영상 분야 경험을 가진 IT 전문가들과 함께 개발한 100% 웹 기반 무설치 Web-PACS 기반의 시스템이다. 이를 통해 기관별 영상 수집부터 최종 평가 데이터 전송까지 가능하며, 자동으로 익명화도 진행돼 기관에서 익명화되지 않은 영상을 업로드하더라도 대상자의 정보는 알 수가 없다.
이 대표는 "이런 시스템이 개발되기 전까지는 국내외 기관에서 영상을 USB 또는 CD에 저장해 독립적 영상 평가 업무 담당자와 평가자들에게 우편 발송됐다면, 최근 규제기관이 이를 선호하지 않음에 따라 외부 저장매체가 아닌 웹 기반의 CTIMS가 개발되기 시작했다"고 밝혔다.
이어 "이미지트라이얼 시스템은 영상 업로드와 평가 진행이 동시에 가능하고, 독립적 영상 평가자들이 직관적으로 사용할 수 있도록 사용자 친화적으로 설계됐다"며 "매번 대상자의 영상을 업로드해야 하는 기관 담당자들의 편의성도 고려해 개발됐다"고 덧붙였다. 다양한 이해관계자가 관여하는 임상시험의 특성을 고려한 조치라는 게 이 대표의 설명이다.
아울러 "FDA와 EMA는 임상시험 데이터의 표준화로 'CDISC(Clinical Data Interchange
Standards Consortium)' 데이터 형식으로 제출할 것을 권장하고 있는데, 이미지트라이얼 시스템은 CDISC를 준수하고 있다"며 "이처럼 영상 관리 시스템은 단순 의료 영상 수집이나 관리가 아닌 최근 트렌드, 가이드라인, 그리고 사용자의 편의성까지 고려한 시스템이 필요하다"고 강조했다.
그러면서 "최근 개인정보보호법, 의료데이터법 등도 국가별로 엄격해지고 있어 시스템 자체에서 익명화를 진행할 수 있다는 점은 시스템 선정에 있어 중요한 사항이라고 볼 수 있다"고 덧붙였다.
한편 이러한 IT 시스템은 FDA 21 Part 11을 포함한 임상시험 규정 및 나라별 의료데이터 법 등을 준수해야 하며, 제3자로부터 이에 대한 적격성을 검증받아야 한다. 이미지트라이얼은 국제 QA(Quality Assurance 품질 보증) 회사인 ‘지그재그어쏘시에이트(Zigzag Associate)’로 부터실사(audit)와 컴퓨터 시스템 밸리데이션(computer system validation) 기준을 충족해 인증(certificate)을 받았다.
황재선 기자 jshwang@hitnews.co.kr
바이오헬스케어 산업의 본질을 탐구하여 독자의 눈높이에 맞춰 전달하겠습니다.